The Impact of CYP 2C9 rs1799853 and rs1057910 Polymorphism on Plasma Losartan Metabolic Ratio in a Sample of Iraqi Hypertensive Patients

Ali Hassan Ijam; Bahir Abdul-Razzaq  Mshimesh; Ahmed Sahib Abdulamir; Shokry Faaz Alsaad

doi:10.54133/ajms.v7i1(Special).985

المؤلفون

Ali Hassan Ijam Department of Pharmacology and Toxicology, College of Pharmacy, Mustansiriyah University, Baghdad, Iraq https://orcid.org/0009-0001-7612-3854
Bahir Abdul-Razzaq Mshimesh Department of Pharmacology and Toxicology, College of Pharmacy, Mustansiriyah University, Baghdad, Iraq https://orcid.org/0000-0003-4412-8690
Ahmed Sahib Abdulamir Department of Microbiology, College of Medicine, Al-Nahrain University, Baghdad, Iraq
Shokry Faaz Alsaad Department of Cardiology, Babylon Medical College, Babil University, Babil, Iraq

DOI:

https://doi.org/10.54133/ajms.v7i1(Special).985

الكلمات المفتاحية:

CYP2C9 polymorphism، Hypertension، Losartan، Metabolic ratio

الملخص

الخلفية: يعود التحدي المرتبط بالتنوع بين الأفراد في نشاط إنزيمCYP2C9 الى الاختلافات الجينية بين الأفراد. يمكن أن يؤدي تعدد الأشكال في جين CYP2C9 إلى نشاط إنزيمي مختلف، مما يؤثر على كيفية استقلاب الأفراد للأدوية. إن فهم التنوع بين الأفراد في نشاط إنزيمCYP2C9 له اثار على الطب الشخصي.

الهدف: دراسة تأثير تعدد الاشكال لجين CYP2C9 rs1799853) (rs1057910 and على نشاط انزيم CYP2C9 لاستقلاب اللوسارتان في مجموعة من مرضى ارتفاع ضغط الدم العراقيين

المرضى والطرق: أجريت هذه الدراسة التداخلية على عينة من مرضى ارتفاع ضغط الدم من محافظة بابل في العراق. تلقى جميع المرضى المسجلين 100 ملغ من اللوسارتان مرة واحدة يوميًا، وبعد 4 أسابيع من العلاج ، تم الحصول على عينات دم من جميع المرضى للتحليل الجيني ولقياس مستويات اللوسارتان ومستقلب حمض اللوسارتان الكربوكسيلي باستخدام منهجيات ثابتة. تم إجراء تقييم نشاط إنزيم CYP2C9 عن طريق تحديد نسبة اللوسارتان في البلازما إلى حمض اللوسارتان الكربوكسيلي (LCA) وهي طريقة غير مباشرة لتحديد النشاط الأنزيمي CYP2C9 ضمن الأنماط الجينية لـ CYP2C9 SNPs.

النتائج: تم تحديد اثنين من الأشكال الأليلية الرئيسية CYP2C9rs1799853 (T allele 15.5%) على exon 3 وrs1057910 (C allele 8.5%) CYP2C9على exon 7 بين مرضى ارتفاع ضغط الدم. كانت نسبة التمثيل الغذائي للوسارتان / E3174 في البلازما أعلى بكثير0.05<P في مجموعة المرضى الذين يعانون من النمط الوراثي CT لـ rs1799853 SNP (1.65 + 1.82) مقارنة بالمرضى الذين لديهم النمط الجيني من النوع البري CC (1.03 + 0.69). علاوة على ذلك، كانت نسبة التمثيل الغذائي للوسارتان/E3174 في النمط الوراثي AC المتغاير الزيجوت لـ rs1057910 (1.18+0.66) أعلى أيضًا منها في أولئك الذين لديهم النمط الوراثي من النوع البري AA (1.15+1.14)، ومع ذلك، فإن هذه الاختلافات ليست ذات دلالة إحصائية.

الاستنتاج: إن متغير rs1799853 SNP ولكن ليس متغير rs1057910 SNP له تأثير كبير على نشاط التمثيل الغذائي لـ CYP2C9. يبدو أن نسبة التمثيل الايضي للوسارتان / E3174 في البلازما هي مقياس عملي وموثوق لنشاط CYP2C9.

التنزيلات

بيانات التنزيل غير متوفرة بعد.

المراجع

Song JC, White CM. Pharmacologic, pharmacokinetic, and therapeutic differences among angiotensin II receptor antagonists. Pharmacotherapy: J Hum Pharmacol Drug Ther. 2000;20(2):130-139. doi: 10.1592/phco.20.3.130.34788.

Yasar U, Babaoglu MO, Bozkurt A. Disposition of a CYP2C9 phenotyping agent, losartan, is not influenced by the common 3435C> T variation of the drug transporter gene ABCB1 (MDR1). Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2008;103(2):176-179. doi: 10.1111/j.1742-7843.2008.00283.x.

Daly AK, Rettie AE, Fowler DM, Miners JO. Pharmacogenomics of CYP2C9: functional and clinical considerations. J Personalized Med. 2017;8(1):1. doi: 10.3390/jpm8010001.

Zhao M, Ma J, Li M, Zhang Y, Jiang B, Zhao X, et al. Cytochrome P450 enzymes and drug metabolism in humans. Int J Mol Sci. 2021;22(23):12808. doi: 10.3390/ijms222312808.

Al Omari A, Murry DJ. Pharmacogenetics of the cytochrome P450 enzyme system: review of current knowledge and clinical significance. J Pharm Pract. 2007;20(3):206-218. doi: 10.1177/08971900073048.

Tracy TS, Chaudhry AS, Prasad B, Thummel KE, Schuetz EG, Zhong XB, et al. Interindividual variability in cytochrome P450–mediated drug metabolism. Drug Metab Dispos. 2016;44(3):343-351. doi: 10.1124/dmd.115.067900.

Sezutsu H, Le Goff G, Feyereisen R. Origins of P450 diversity. Philosoph Transact Royal Soc B Biol Sci. 2013;368(1612):20120428. doi: 10.1098/rstb.2012.0428.

Lam YW, Scott SR, (Eds.), Pharmacogenomics: challenges and opportunities in therapeutic implementation, (2nd Ed.), Elsevier; 2019.

Zhou SF, Zhou ZW, Huang M. Polymorphisms of human cytochrome P450 2C9 and the functional relevance. Toxicology. 2010;278(2):165-188. doi: 10.1016/j.tox.2009.08.013.

PharmVar Standards. Available at: https://www.pharmvar.org/genes

Wei L, Locuson CW, Tracy TS. Polymorphic variants of CYP2C9: mechanisms involved in reduced catalytic activity. Mol Pharmacol. 2007;72(5):1280-1288. doi: 10.1124/mol.107.036178.

Williams B, Mancia G, Spiering W, Agabiti Rosei E, Azizi M, Burnier M, et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH). Eur Heart J. 2018;39(33):3021-3104. doi: 10.1093/eurheartj/ehy339.

Miniprep-system-low-elution-volume-with-high-yield/Updated. Available at: http://www.promega.com/resources/pubhub/reliaprepblood-gdna

Yang L, Guo T, Xia DY, Zhao LS. Pharmacokinetics of losartan and its active carboxylic acid metabolite E‐3174 in five ethnic populations of China. J Clin Pharm Ther. 2012;37(2):226-231. doi: 10.1111/j.1365-2710.2011.01279.x.

Daneshtalab N, Lewanczuk RZ, Jamali F. High-performance liquid chromatographic analysis of angiotensin II receptor antagonist valsartan using a liquid extraction method. J Chromatogr B. 2002;766(2):345-349. doi: 10.1016/s0378-4347(01)00507-2.

Kvitne KE, Krogstad V, Wegler C, Johnson LK, Kringen MK, Hovd MH, et al. Short‐and long‐term effects of body weight, calorie restriction and gastric bypass on CYP1A2, CYP2C19 and CYP2C9 activity. Br J Clin Pharmacol. 2022;88(9):4121-4133. doi: 10.1111/bcp.15349.

Fekete F, Mangó K, Déri M, Incze E, Minus A, Monostory K. Impact of genetic and non-genetic factors on hepatic CYP2C9 expression and activity in Hungarian subjects. Sci Rep. 2021;11(1):17081. doi: 10.1038/s41598-021-96590-3.

Park YA, Song YB, Yee J, Yoon HY, Gwak HS. Influence of CYP2C9 genetic polymorphisms on the pharmacokinetics of losartan and its active metabolite E-3174: a systematic review and meta-analysis. J Personalized Med. 2021;11(7):617. doi: 10.3390/jpm11070617.

Hatta FH, Teh LK, Helldén A, Hellgren KE, Roh HK, Salleh MZ, et al . Search for the molecular basis of ultra-rapid CYP2C9-catalysed metabolism: relationship between SNP IVS8-109A> T and the losartan metabolism phenotype in Swedes. Eur J Clin Pharmacol. 2012;68:1033-1042. doi: 10.1007/s00228-012-1210-0.

Robert F, Pelletier J. Exploring the impact of single-nucleotide polymorphisms on translation. Front Genetics. 2018;9:507. doi: 10.3389/fgene.2018.00507.

Yasar U, Lundgren S, Eliasson E, Bennet A, Wiman B, De Faire U, et al. Linkage between the CYP2C8 and CYP2C9 genetic polymorphisms. Biochem Biophys Res Commun. 2002;299(1):25-28. doi: 10.1016/s0006-291x(02)02592-5.

Speed WC, Kang SP, Tuck DP, Harris LN, Kidd KK. Global variation in CYP2C8–CYP2C9 functional haplotypes. Pharmacogenomics J. 2009;9(4):283-290. doi:10.1038/tpj.2009.10.

Kirchheiner J, Brockmöller J. Clinical consequences of cytochrome P450 2C9 polymorphisms. Clin Pharmacol Ther. 2005;77(1):1-6. doi: 10.1016/j.clpt.2004.08.009.

Takanashi K, Tainaka H, Kobayashi K, Yasumori T, Hosakawa M, Chiba K. CYP2C9 Ile359 and Leu359 variants: enzyme kinetic study with seven substrates. Pharmacogenetics Genom. 2000;10(2):95-104. doi: 10.1097/00008571-200003000-00001.

Babaoglu MO, Yasar U, Sandberg M, Eliasson E, Dahl ML, Kayaalp SO, et al. CYP2C9 genetic variants and losartan oxidation in a Turkish population. Eur J Clin Pharmacol. 2004;60:337-342. doi: 10.1007/s00228-004-0785-5.

Dorado P, Beltrán LJ, Machin E, Penas-LLedo EM, Terán E, LLerena A, et al. Losartan hydroxylation phenotype in an Ecuadorian population: influence of CYP2C9 genetic polymorphism, habits and gender. Pharmacogenomics. 2012;13(15):1711-1717. doi: 10.2217/pgs.12.160.

Sandberg M, Johansson I, Christensen M, Rane A, Eliasson E. The impact of CYP2C9 genetics and oral contraceptives on cytochrome P450 2C9 phenotype. Drug Metab Dispos. 2004;32(5):484-489. doi: 10.1124/dmd.32.5.484.